국내 유일 허가 유전자치료제로 관심을 높이던 코오롱생명과학 ‘인보사케이주’에 대한 자발적 유통, 판매 중지 결정이 나왔다. 
식품의약품안전처(처장 이의경)는 3월 31일 ‘인보사케이주’(유전자치료제)의 주성분 중 1개 성분(2액)이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포인 것으로 추정되어 코오롱생명과학에 제조·판매중지를 요청했고, 코오롱생명과학이 해당제품에 대해 자발적으로 유통·판매를 중지한다고 밝혔다.
이와 관련해 병의원 및 건강보험심사평가원에 알려 해당제품이 ‘의약품안전사용서비스(DUR)’ 시스템을 통해 의사가 처방하지 않도록 사전조치하고, 환자들에게 투여되는 것을 차단한다는 계획이다.
현재 해당 제품이 납품되고 있는 병·의원은 443개소 이며, 유전자치료제 투약 가능 병·의원은 총 912개소이다. 
식약처는 “해당 제품 이외에 골관절염 치료제의 대체의약품(진통제, 스테로이드 제제 등)이 있어 원인 조사에 대한 결과가 나올 때까지 대체 처방을 해 줄 것”을 당부했다.

(사진 : 코오롱생명과학 홈페이지 캡처)

◆경위 및 조치상황
코오롱생명과학이 미국에서 해당 제품에 대해 임상시험 계획(3상) 승인을 받은후 진행하던 중 1액에 포함된 연골세포의 성장을 돕기위해 보조적으로 사용되는 2액의 세포가 한국에서 허가당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다르다는 것이 확인되어, 이를 식약처에 통보했다.
 미국 3상 임상시험 승인 후 주성분 확인시험(미국 FDA에서는 여러종류의 세포를 다루는 계약생산기관 검증차원에서 요구) 중간결과를 3월 22일 식약처에 알려주었으며, 3월 29일 최종 결과를 보고했다.
당초 2액의 허가사항은 유전자가 포함된 연골세포였지만, 유통제품은 유전자를 전달하는 매개체를 만들기 위해 사용한 신장세포주가 혼입된 후 연골세포를 대체한 것으로 추정된다.
국내에 사용된 세포도 미국에서 사용된 세포와 동일할 가능성이 있어 유통·판매를 중지하게 됐다.
반면 미국에서 임상시험 중인 제품과 국내에서 시판 중인 제품에 사용된 세포의 제조소는 다르기 때문에 국내에서 사용된 세포에 대해서는 현재 확인 중이며, 그 결과는 4월 15일 경에 나올 예정이다.
식약처 바이오의약품품질관리과는 “업체에 대한 현장조사등을 통해 정확한 원인을 조사하고 있으며, 그 결과에 따라 신속히 후속조치를 취할 계획이다”고 밝혔다.

◆해당제품의 안전성
지금까지 확보된 정보를 토대로 중앙약사심의위원회 개최 결과, ▲최초 임상시험 이후 현재까지 11년간 안전성이 우려되는 부작용 보고사례가 없었다는 점 ▲제조과정에서 해당 세포(2액)에 방사선조사를 하여 안전성을 확보했다는 점 ▲품목허가시 제출된 독성시험 결과에 특별한 문제가 발견되지 않았다는 점 등을 고려할 때 현재까지는 안전성 측면에서 큰 우려는 없는 것으로 판단했다.
현재까지 해당 의약품 사용에 따른 시판 후 전체 이상사례는 102건(주사부위 통증, 다리부종 등)이 보고됐다.(2019년 3월 30일 기준)

◆인체 건강영향 조사
현재 임상시험 환자와 허가후 일부 환자에 대해 최초 투여부터 지금까지 장기추적조사 중에 있지만 환자에 대한 안전성을 확보하기 위해 현재 시행 중인 이상사례 수집, 유효성 평가수집 등에 대한 장기추적조사를 전체 환자로 확대하는 등 건강영향 조사를 강화한다는 계획이다.
임상시험 환자에 대한 최초 투여부터 지금까지 11년째 장기추적조사 중에 있으며, 시판 전 145명(임상시험), 시판 후 3,403건에 투여(2019.2.28. 기준)된 것으로 조사됐다.
식약처 바이오의약품품질관리과는 “다른 세포가 사용된 원인을 철저하게 조사해 해당 의약품의 계속 사용 여부를 결정할 계획이다”며, “해당 의약품 사용으로 인해 이상사례가 발생할 경우 투여받은 병의원, 한국의약품안전관리원(1644-6223)으로 즉시신고하고, 기타 사항은 식약처(1577-1255)로 문의해 줄 것”을 당부했다.

이에 대한 주요 Q&A는 다음과 같다.
Q. 인보사케이주의 주성분은?
인보사케이주는 주성분이 1액과 2액으로 구성되어 있으며, 1액은 동종유래 연골세포이고 2액은 ‘세포조직을 빨리 증식하게 하는 인자(TGF-β1 유전자 : Transforming Growth Factor-β1, 세포증식을 촉진하는 인체에서 생성되는 단백질의 일종)’가 도입된 동종유래 연골세포이다.
Q. 바뀐 세포는?
바뀐 세포는 현재까지 파악된 바로는 해당 의약품 주성분 중 허가받은 유전자 도입 연골세포가 아닌 ‘TGF-β1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293세포)’로 추정하고 있다.
GP2-293 세포는 HEK(Human Embryonic Kidney, 사람 태아신장) 293 세포에서 유래한 세포주이며, 인보사케이주 2액 제조과정에 사용되는 세포이다.
Q. 세포가 바뀐 원인은?
세포가 바뀐 원인에 대해 회사측은 2액의 제조과정에서 연골세포에 삽입할 TGF-β1 유전자(세포조직의 증식을 촉진하는 인자)는 신장세포(GP2-293)를 사용하여 생산한다. 이후 신장세포(TGF-β1 유전자 인위적으로 삽입)로부터 TGF-β1 유전자를 분리·정제하여 연골세포에 삽입하는데, 이 과정에서 분리 정제가 미비해 신장세포의 일부가 혼입되어 당초 만들려던 연골세포를 신장세포로 대체하게 됐다고 추정했다.이에 대해 식약처는 세포의 확인 및 원인 조사를 철저하게 한다는 계획이다.
Q. 위법 사항이 발견되면?
식약처는 주성분이 바뀐 인보사케이주의 사실조사 결과를 토대로 위법 사항이 발견되면 약사법에 따라 행정처분을 한다는 계획이다.
미국 임상시험 제품(바이오릴라이언스)과 국내 시판중 제품(WUXI)의 제조소가 다르고, 국내 제품에 대한 결과는 오는 4월 15일 경 나올 예정이다.
필요시 별도로 국내 자체 검사도 한다는 계획이다.
Q. 이미 투여받은 환자들은? 
이미 투여받은 환자 중 이상반응이 있는 경우 투여받은 병의원, 한국의약품안전관리원, 식약처에 즉시 신고하면 된다. 환자에 대한 안전성을 확보하기 위해 현재 일부 환자에 대해 시행 중인 장기 추적조사를 환자 전체로 확대한다는 계획이다.
한편 유전자치료제는 유전자의 삽입 등 변형을 통해 질병치료의 목적으로 사용되는 의약품이다.
2액은 1액의 연골세포 성장을 보조하기 위해 같이 투여되며 일정기간(2주) 이후에는 사멸한다. 현재까지 국내에 허가된 유전자치료제는 인보사케이주가 유일하다.
인보사케이주는 약물치료나 물리치료에도 불구하고 통증 등이 지속되는 중등도의 무릎 골관절염환자의 치료에 허가된 유전자치료제이다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]

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